Buiten het lichaam testen hoe iemands cellen reageren op bepaalde vormen van medicatie. Utrecht loopt internationaal voorop met onderzoek naar deze zogeheten organoïden, met dank aan hoogleraar Moleculaire Genetica Hans Clevers. In de Eerste Utrecht Science Lezing vertelt hij voor een breed publiek wat stamcelonderzoek kan betekenen bij aandoeningen die uiteenlopen van kanker tot covid.
Door Casper van Groos
Clevers sprak tijdens de tweede editie van de Utrecht Science Week van 30 september tot 7 oktober op het Utrecht Science Park. Het was een week met een even divers als prikkelend programma met lezingen, workshops, activiteiten, interactieve sessies en natuurlijk de Eerste Utrecht Science Lezing.
Clevers vertelt zijn verhaal in een auditorium in het Hubrecht Instituut, waar hij zelf ook nog steeds werkzaam is. Vanwege een covid-besmetting kan hij niet fysiek aanwezig zijn. In één uur neemt hij via het scherm zijn publiek mee in de fascinerende wereld van organoïden, stamcellen en de nieuwste innovaties op het gebied van stamcelonderzoek.
Stamcellen
Het verhaal van Clevers begint in 1989, als hij zijn eigen lab opent. De algemene lijn in zijn werk is stamcelonderzoek. Dit onderzoek bestaat al langer: na de atoombommen op Japan in de Tweede Wereldoorlog is ontdekt dat stamcellen uit het beenmerg getransplanteerd kunnen worden. Deze cellen maken bloedplaatjes en bloedlichamen aan, wat tegenwoordig nog steeds wordt gebruikt voor de behandeling van onder andere leukemie. Aan deze manier van transplanteren zit wel een nadeel. Het blijft één donor, één patiënt. Op dat moment wordt nog gedacht dat we deze cellen niet kunnen vermenigvuldigen.
Tot in 2002. Dan start wetenschapper Nick Barker in het labotorium van Clevers met een onderzoek naar stamcellen in de darmen. Elke vijf dagen wordt de volledige binnenlaag van de darmen vervangen door nieuwe cellen. Barker concludeert hieruit dat de stamcellen in dit orgaan daardoor de ‘kampioen van alle stamcellen’ moeten zijn. Hij wil deze stamcellen vinden en verder onderzoeken. Geen simpele opdracht, omdat dan nog niemand weet hoe deze cellen eruit zien of ze eerder aangetoond heeft.
In zijn onderzoek stuit Barker voor het eerst op het LGR-5 eiwit in cellen. Die heeft tot dat moment iedereen in het vakgebied gemist. Deze cellen zijn continu aan het delen, wat doet vermoeden dat het hier gaat om stamcellen. Maar hoe toon je dit aan?
Confetti-muis
Barker komt op het idee om een fluorescerend groen eiwit dat voorkomt in het DNA van onder andere vuurvliegjes, te plakken in het DNA van een muis. Uiteindelijk leidt dit tot de ontdekking van de zogenoemde confetti-muis, waarin stamcellen in allerlei verschillende kleuren zijn veranderd door middel van deze methode. Deze kleuren zijn uiteindelijk ook zichtbaar in de huid en het haar van de muis. De confetti-muis is inmiddels beroemd en wordt in laboratoria over de hele wereld gebruikt voor onderzoeken.
Organoïde
De volgende stap is testen hoe deze cellen zich gaan gedragen buiten het lichaam. Veel mensen willen dit niet onderzoeken, omdat ze denken dat het onmogelijk is. Wetenschapper Toshiro Sato start er toch mee. In eerste instantie wil hij met één cel meerdere cellen maken, maar er gebeurt iets onverwachts. De stamcellen uit de darm ontwikkelen in de petrischaal een micro-orgaan of organoïde. Dit blijkt niet uniek voor stamcellen uit de darm. De techniek wordt inmiddels toegepast voor maag, lever, prostaat, longen, eierstokken en nog veel meer.
“Het gebruik van organoïden heeft de potentie om in de toekomst proefdieren te vervangen”, aldus Clevers. Dit heeft meerdere voordelen: menselijke ziektes zijn namelijk niet altijd representatief in dieren, dit zou dat op kunnen lossen. Ook de ethische dilemma’s en de kosten die komen kijken bij testen op dieren, zouden hiermee worden opgelost.
Taaislijmziekte
Een toepassing in de geneeskunde van stamcelgebruik, gaat in eerste instantie richting gepersonaliseerde medicatie. De eerste stappen zijn al gezet bij de behandeling van taaislijmziekte. Patiënten die lijden aan deze ziekte, hebben een niet goed functionerend kanaal aan de binnenkant van de organen. Hierdoor kan het slijm in het lichaam niet vloeibaar blijven, wordt het dik en raakt het geïnfecteerd.
Er is slechts één medicijn tegen deze ziekte verkrijgbaar. Die corrigeert het kanaal, waardoor de organen de vloeistof kunnen afvoeren. Hier zit wel een ‘maar’ aan: de medicatie is alleen te gebruiken bij een bepaalde sub-variant van taaislijmziekte. Andere zeldzamere varianten zijn niet te behandelen.
Althans, zo wordt gedacht. Bij Nederlandse patiënten wordt de medicatie getest op organoïden die zijn ontwikkeld uit hun stamcellen. Hieruit blijkt dat deze organoïden in sommige gevallen wel goed reageren op de medicatie. Dit zorgt ervoor dat tientallen patiënten die jarenlang geen zicht hadden op een behandeling, er ineens toch voor in aanmerking komen.
Gepersonaliseerde behandelingen
Dat is misschien wel de meest interessante toepassing in de toekomst.: gepersonaliseerde behandelingen op basis van de reactie van organoïden. Door eerst buiten het lichaam te testen hoe iemands cellen reageren op een bepaalde vorm van medicatie, kan de meest effectieve behandeling op individueel niveau worden gekozen.
Taaislijmziekte is een aandoening die zich goed leent voor dit soort experimentele behandelmethoden, er is immers maar één medicijn en veel mensen kunnen deze niet toegediend krijgen.
Kanker
Maar hoe zit het met andere ziekten, zoals kanker? Volgens Clevers ligt dit ingewikkelder. Er zijn al veel behandelmethoden die werken. Afwijken van een standaard behandeling omdat een organoïde model beter reageert op een andere behandeling, is in dit soort gevallen erg experimenteel.
Voordat we dit in de praktijk kunnen toepassen, moet er veel data worden verzameld, waarin we organoïde en patiënt tegelijkertijd dezelfde behandeling geven. Op deze manier kan worden gemeten of de organoïden daadwerkelijk goed voorspellen hoe een patiënt zou reageren op de behandeling.
Immuunsysteem
De laatste tien minuten van zijn presentatie besteedt Clevers aan nieuwe onderzoeken. Lang werd gedacht dat het immuunsysteem niet kon helpen bij het bestrijden van kanker. Recent onderzoek heeft aangetoond dat dit wel degelijk een mogelijkheid is. En dat opent deuren voor nieuw onderzoek naar behandelmethoden, bijvoorbeeld door het immuunsysteem een boost te geven of deze extreem actieve kanker-bestrijdende cellen te vermenigvuldigen en in te zetten om de kanker te verslaan.
Stamcellen en het coronavirus
Clevers sluit af met een actueel onderwerp: het coronavirus. Dit virus bindt zich aan de ACE2 receptor in het lichaam. Anders dan je misschien zou denken, is deze receptor vele malen aanweziger in de darmen dan in de longen. Dit terwijl de long het primaire doelwit is van het virus zelf. Niet alleen de longen, maar alle organen worden dus aangetast. En niet in de laatste plaats de darmen. Hierdoor kunnen we door middel van onderzoek naar rioolwater een beeld krijgen van de dichtheid van het virus in een populatie.
Volgende infectieziekte
Ook organoïden helpen in de strijd tegen het virus. Zo wordt het medicijn Chloroquine in de eerste fase van de pandemie toegediend aan patiënten. Chloroquine is van oorsprong een malariamedicijn en erg toegankelijk en goedkoop. Bovendien lijken tests op zogenoemde VERO-cellen die zijn geïsoleerd uit apen een positief resultaat te geven. Helaas blijkt dit toch niet zo te zijn. Bij een test op menselijke organoïden reageren de cellen niet op de medicatie. Het coronavirus kan ongestoord haar gang gaan.
Bij een volgende virale infectieziekte is het volgens Clevers toch belangrijk om de VERO-cellen mee te nemen in de tests. Het gaat snel en op die manier kan er in korte tijd heel veel getest worden. Wel raadt hij aan om óók te testen op gevallen die meer overeenkomen met een gezond, menselijk lichaam. Deze tests gaan langzamer, maar het resultaat is representatiever.
